Xénogreffe cardiaque porcine : un article apporte des précisions

Steven Stiles

Auteurs et déclarations

4 juillet 2022

Baltimore, Etats-Unis – Le cas de David Bennett Sr, transplanté avec un cœur porcin génétiquement modifié – décédé au bout de 2 mois – n’est pas sans interroger et, à ce titre, le cas-clinique publié cette semaine dans le New England Journal of Medicine entre dans les détails et apporte de nouveaux enseignements [1].

Des lésions inexpliquées

David Bennett a vécu deux mois après avoir reçu le cœur lors de cette chirurgie pionnière. Ce nouveau rapport compile les nombreuses données cliniques, anatomiques et histologiques disponibles et d’autres informations potentiellement importantes sur la ou les causes sous-jacentes à son décès.

Il décrit aussi un fait mystérieux constaté au cours de l’autopsie : à savoir, un cœur boursoufflé dans son ensemble, une suffusion œdémateuse interstitielle avec au niveau cellulaire une lésion myocardique singulière associant une destruction des micro-vaisseaux et – conséquence probable – une nécrose des myocytes.

Le myocarde lui-même est décrit comme « épais et rigide », à l’instar de l’ « insuffisance cardiaque diastolique » qui caractérise les 10 derniers jours de l’évolution fatale du patient, probablement due à la convergence de plusieurs anomalies sous-jacentes. Cependant, aucun signe conventionnel du rejet de greffe tel qu’il est cliniquement observé dans les modèles animaux n’était présent, indique le rapport.

Si une nouvelle forme de rejet tissulaire est la cause de l’échec de la greffe, il pourrait être difficile d’identifier la moindre particularité cellulaire pour cause d’absence de données antérieures à cette première transplantation porcine à un être humain, en raison des multiples délétions génétiques à visée anti inflammatoire de l’animal donneur et d’une immunosuppression partiellement expérimentale, spécule le Dr Bartley P. Griffith, University of Maryland School of Medicine, Baltimore.

« Je parie qu’il ne s’agit pas d’un rejet fulminant, » déclare-t-il à theheart.org/Medscape Cardiology « parce que nous n’avons rien vu qui ressemble au [caractéristique] amas de plaquettes ou de thrombose capillaire. »

Le Dr Griffith, qui a réalisé l’intervention de la xénogreffe et assuré le suivi post opératoire de Bennett est le premier auteur du cas clinique publié le 22 juin dans le NEJM. « D’autres études sont en cours pour caractériser les mécanismes physiopathologiques qui ont provoqué cette lésion » précise le rapport.

Quelle est la cause de l’échec de la greffe ?

Le rejet immunologique cause de l’ultime échec de la greffe reste une possibilité, mais il n’y a pas d’éléments discréditant les autres mécanismes, lesquels ont été au centre des premières spéculations sur les causes potentielles.

Par exemple le cœur porcin transplanté était infecté par le cytomégalovirus porcin (PCMV) comme cela a été rapporté précédemment. Et Bennett avait des traces d’ADN du PCMV dans le sang.

Notre travail a clairement démontré qu’il s’agissait d’un virus « clandestin » dans le transplant et que l’ADN viral était dans le sang du patient – et non pas le virus lui-même, uniquement l’ADN – tout comme l’ADN des cellules cardiaques porcines, » précise Griffith. « Le cœur était infecté quand nous l’avons greffé mais cela ne signifie pas que le virus a pu passer du cœur au le foie, au rein ou la rate chez l’humain. »

Pourtant le PCMV reste encore suspect, tout comme l’état général extrêmement précaire du patient même avant la transplantation et pendant l’évolution clinique post opératoire chaotique.

Par exemple, comme il a été précédemment noté, Bennett a souffert de nombreux arrêts cardiaques et réanimations avant l’intervention et, de surcroît, il était hospitalisé depuis pratiquement 2 mois, dont 40 jours d’oxygénation veino-artérielle par membrane extracorporelle (ECMO).

Aussi la procédure de transplantation s’est déroulée comme prévue jusqu’au retrait du clampage de la crosse aortique, entraînant une dissection aortique de type A nécessitant une réparation endovasculaire. Bennett a dû aussi subir deux laparotomies dans les 10 jours post opératoires justifiées par des signes d’ischémie puis d’inflammation intestinale.

Il a reçu aussi des immunoglobulines par voie intraveineuse (IGIV) à deux occasions : à J 43 pour traiter un sepsis et une nouvelle fois à J 50 « pour un rejet présumé médié par les anticorps » mentionne le rapport.

Une réaction aux IGIV issues d’un pool de donneurs, peut être ajoutée à la liste des causes potentielles des lésions myocardiques inhabituelles constatées, dit Griffith.

« Je pense qu’il est maintenant devenu clair que le patient était très malade et souffrait de nombreuses complications quand il a été transplanté » a déclaré le Dr Peter P. Reese, néphrologue spécialiste en transplantation et épidémiologiste de l'University of Pennsylvania (Philadelphie), qui n’est pas impliqué dans le cas de Bennett. « Je voudrais en savoir plus sur les modalités qui auraient été mises en place pour le suivi du patient s’il avait survécu et avait pu sortir de l’hôpital. »

Parmi les meilleures possibilités à offrir aux futurs patients sortants de l’hôpital, continue-t-il, il faudrait une sorte de consentement préalable pour la surveillance à long terme qui s’avèrerait nécessaire. Par exemple, « si un patient développe une infection d’origine porcine préoccupante, des mois ou des années après, lui-même, les membres de la famille et ses contacts proches devraient s’attendre à subir des prélèvements sanguins ou à être mis en quarantaine. Ce sont des éléments d’information qu’il faudrait inclure dans le cadre d’un consentement informé et éclairé. »

Retour rapide sur l’évolution fatale

L’état médical de Bennett s’est aggravé d’une façon très importante à J 50, quand l’échocardiographie a montré un impressionnant épaississement des parois myocardiques et une augmentation de la taille du cœur, provoquée par l’œdème interstitiel comme cela a été démontré. « Le cœur est devenu incroyablement épais mais la fonction systolique était conservée ce qui n’était pas trop périlleux même quand la fin a été proche. Mais il a semblé que le cœur avait gonflé en une nuit, » dit le Dr Griffith « Nous n’avions jamais vu une telle évolution, une croissance si soudaine, chez nos primates étudiés. » 

La biopsie endomyocardique a montré que ce n’était pas un rejet induit par les anticorps ni un rejet cellulaire aigu, indique le rapport mais « des lésions capillaires focales et une extravasation érythrocytaire et un œdème ».

« Nous avons perdu des cellules myocardiques par nécrose, mais pas la forme de nécrose que l’on voit typiquement dans le rejet, » dit le Dr Griffith. « Selon l’interprétation de son équipe, les cellules ont péri par ischémie résultant de la destruction rapide de la microcirculation. »

« Ces constations, associées aux lésions focales des capillaires en l’absence de précipitation du complément ne sont pas celles que l’on voit normalement au cours de l’allotransplantation, » énonce le rapport. « L’importante dysfonction diastolique soudaine et l’épaississement global du myocarde sans dysfonction systolique restent inexpliqués. »

Les constatations anatomiques pourraient représenter une nouvelle forme de rejet dû à un mécanisme cellulaire inhabituel, qui potentiellement pourrait conduire à la maladie du greffon, dit Griffith, partant du fait que l’évolution clinique du cas de Bennett s’est déroulée dans un champ inexploré. Il note surtout que « le traitement immunosuppresseur était unique et c’était la première fois que nous placions un cœur porcin génétiquement modifié dans un être humain. »

Enfin, le dommage myocardique a semblé irréversible, dit le rapport, d’où la décision de cesser la réanimation au 60è jour post transplantation.

Tournés vers l’avenir

Parmi les leçons, pour les futures xénotransplantations, apprises avec cette expérience, le Dr Griffith considère qu’il faudrait sélectionner des patients en meilleur état que celui de Bennett, à savoir potentiellement ambulatoires, non cachectiques et n’ayant pas été récemment placé sous assistance cardiocirculatoire mécanique.

« Nous allons essayer de trouver un patient dans un état très avancé mais moins critique, et qui ne tirerait pas bénéfice de la poursuite d’un traitement médical prolongé, » dit-il, et qui, par ailleurs, ne soit pas candidat à une transplantation cardiaque conventionnelle.

Le Dr Griffith propose aussi, que le traitement préopératoire, comme celui qu’a reçu Bennett, avec induction cellulaire anti-B et anti-T (respectivement rituximab et globuline anti-myocyte) soit si possible non utilisé ou diminué dans les futures interventions.

Le Dr Reese observe que la xénotransplantation a demandé une immunosuppression agressive avec l’anticorps expérimental anti-CD 40 KPL-404 (Kiniksa Pharmaceuticals), ce qui soulève des questions. « Il semble nécessaire d’avoir recours à des produits non approuvés. » Comment le patient obtiendra-t-il ces médicaments dans le futur, une nouvelle hospitalisation sera-t-elle requise ? « Qui en prendra la responsabilité ? » demande-t-il.

« Nous avons beaucoup appris, mais je pense que l’histoire de cette xénotransplantation n’est pas réellement terminée, il y aura d’autre rapports. Il semble que l’on suspecte fortement [la piste] du rejet cardiaque » dit le Dr Reese. « C’est évidemment très important puisque cela nous indique que le traitement immunosuppresseur n’était pas suffisant ».

Quel effet sur les dons d’organe ?

En raison des efforts universels pour le traitement des affections comme le diabète, l’hypertension artérielle et les maladies vasculaires dans la population et « parce que ces affections sont responsables de nombreuses défaillances d’organes ce sont des candidats aux transplantations, on peut se demander si les avancées rapportées par Griffith et collègues présagent une demande décroissante de transplantations d’organes » réfléchissent dans un éditorial associé les Drs Jeffrey L. Platt et Marilia Cascalho (University of Michigan, Ann Arbor) [3].

« Nous pensons que la réponse est non. Puisque l’âge est associé à un déclin progressif de la fonction cardiaque, rénale et d’autres encore, l’augmentation de la durée de la vie augmentera la prévalence des défaillances d’organes et potentiellement la demande de transplantations ».

Les futurs défis

Le rapport s’appuie sur les récentes présentations lors de congrès, qui, comme cela a été rapporté précédemment, ne donnaient que des détails parcellaires des lésions des organes et faits cliniques pendant et après la chirurgie, y compris sur le fait que le cœur transplanté était porteur d’un virus porcin spécifique.

Des détails similaires ont été exposés par une intervenante indépendante, à partir d’une communication personnelle avec Griffith [2].

« La question de savoir comment aller plus loin avec la xénotransplantation (XT) reste encore incertaine et la sélection appropriée des patients pour une XTx expérimentale est l’un des défis les plus importants qui soient. Le premier point est de savoir si nous sommes prêts pour une prochaine XTx chez l’humain. Nous y croyons fermement » peut-on lire dans la revue. « Une fois que la première expérience a eu lieu, avec des itérations successives de XTx, le taux de réussites peut progresser favorablement avec la maturation de la technologie. »

Certains de ces probables défis seront propres à la xénotransplantation. Contrairement à la plupart des autres nouvelles technologies, la xénotransplantation présente des risques particuliers de santé publique, fait remarquer le Dr Peter P. Reese.

« Personne ne sait à quel point ces risques sont importants, aussi il est nécessaire de réaliser ces greffes avec beaucoup de transparence et de délibérations, » déclare-t-il à theheart.org/Medscape Cardiology. « Je pense que ce cas est excitant et que l’équipe a fait un travail colossal pour faire avancer cette recherche et placer la xénotransplantation là où elle peut bénéficier aux patients. »

Mais il ajoute : « je pense qu’il serait préférable que les futures xénotransplantations, si elles sont encore dans leur phase expérimentale, fassent l’objet d’essais cliniques. C’est, à mon avis, la direction à prendre.»

Conflits d’intérêts

La greffe porcine a été développée et fournie par Revivicor, et le médicament anticorps expérimental KPL-404 utilisé dans l'expérience a été fourni par Kiniksa. D'autres divulgations pour le rapport de cas et l'éditorial de Platt et Cascalho sont disponibles sur NEJM.com. Boulet ne signale aucune relation pertinente; les divulgations des liens d’intérêt pour les autres auteurs se trouvent dans l’article. Reese a divulgué des conseils pour la recherche collaborative sur les soins de santé et l'analyse de données ; recevoir des fonds de recherche de CVS Caremark, des National Institutes of Health, d'AbbVie, de Gilead Sciences et de Merck ; contrat pour eGenesis ; recevoir des honoraires de centres universitaires ou de consortiums universitaires pour parler ; et en tant que conseiller scientifique ou membre de l'American Journal of Kidney Diseases et du United Network for Organ Sharing.

 

L'article a été publié initialement sur Medscape.com sous le titre Pig-Heart Transplant Case Published With New Details, Insights. Traduit par le Dr Jean-Pierre Usdin.

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